科學研究：

研究方向：

主要從事調節性T細胞的抑制機理以及控制調節性T細胞自身穩定性的分子機制研究。

承擔科研項目情況：

1、microRNA項Wnt/β-catenin信通路的項控號及其在項項性T項胞的作用。

2、中科院“百人計劃”項目。

科研成果：

資料更新中……

論文專著：

在Nature Immunology， Science， The Journal of Experimental Medicine，Current Opinion in Immunology，Cancer Research，The Journal of Immunology等刊物上發表文章20余篇。

出版專著：

資料更新中……

發表論文：

1. Tomura M, Zhou XY, Maruo S, Ahn HJ, Hamaoka T, Okamura H, Nakanishi K, Tanimoto T, Kurimoto M, Fujiwara H. A critical role for IL-18 in the proliferation and activation of NK1.1+ CD3- cells. J Immunol. 1998;160:4738-46.

2. Tomura M, Maruo S, Mu J, Zhou XY, Ahn HJ, Hamaoka T, Okamura H, Nakanishi K, Clark S, Kurimoto M, Fujiwara H. Differential capacities of CD4+, CD8+, and CD4-CD8- T cell subsets to express IL-18 receptor and produce IFN-gamma in response to IL-18. J Immunol. 1998;160:3759-65.

3. Yashiro-Ohtani Y, Zhou XY, Toyo-Oka K, Tai XG, Park CS, Hamaoka T, Abe R, Miyake K, Fujiwara H. Non-CD28 costimulatory molecules present in T cell rafts induce T cell costimulation by enhancing the association of TCR with rafts. J Immunol. 2000;164:1251-9.

4. Zhou XY, Yashiro-Ohtani Y, Toyo-Oka K, Park CS, Tai XG, Hamaoka T, Fujiwara H. CD5 costimulation up-regulates the signaling to extracellular signal-regulated kinase activation in CD4+CD8+ thymocytes and supports their differentiation to the CD4 lineage. J Immunol. 2000;164:1260-8.

5. Park CS, Yang YF, Zhou XY, Toyooka K, Yashiro-Ohtani Y, Park WR, Tomura M, Tai XG, Hamaoka T, Fujiwara H. Reversible CD8 expression induced by common cytokine receptor gamma chain-dependent cytokines in a cloned CD4(+) T(h)1 cell line. Int Immunol. 2002;14:259-66.

6. Zhou XY, Yashiro-Ohtani Y, Nakahira M, Park WR, Abe R, Hamaoka T, Naramura M, Gu H, Fujiwara H. Molecular mechanisms underlying differential contribution of CD28 versus non-CD28 costimulatory molecules to IL-2 promoter activation. J Immunol. 2002;168:3847-54.

7. Gao P, Zhou XY, Yashiro-Ohtani Y, Yang YF, Sugimoto N, Ono S, Nakanishi T, Obika S, Imanishi T, Egawa T, Nagasawa T, Fujiwara H, Hamaoka T. The unique target specificity of a nonpeptide chemokine receptor antagonist: selective blockade of two Th1 chemokine receptors CCR5 and CXCR3. J Leukoc Biol. 2003;73:273-80.

8. Park WR, Nakahira M, Sugimoto N, Bian Y, Yashiro-Ohtani Y, Zhou XY, Yang YF, Hamaoka T, Fujiwara H. A mechanism underlying STAT4-mediated up-regulation of IFN-gamma induction inTCR-triggered T cells. Int Immunol. 2004;16:295-302.

9. Takeuchi N, Hiraoka S, Zhou XY, Nagafuku M, Ono S, Tsujimura T, Nakazawa M, Yura Y, Hamaoka T, Fujiwara H. Anti-HER-2/neu immune responses are induced before the development of clinical tumors but declined following tumorigenesis in HER-2/neu transgenic mice. Cancer Res. 2004;64:7588-95.

10. Yamaguchi N, Hiraoka S, Mukai T, Takeuchi N, Zhou XY, Ono S, Kogo M, Dunussi-Joannopoulos K, Ling V, Wolf S, Fujiwara H. Induction of tumor regression by administration of B7-Ig fusion proteins: mediation by type 2 CD8+ T cells and dependence on IL-4 production. J Immunol. 2004;172:1347-54.

11. Bian Y, Hiraoka S, Tomura M, Zhou XY, Yashiro-Ohtani Y, Mori Y, Shimizu J, Ono S, Dunussi-Joannopoulos K, Wolf S, Fujiwara H. The capacity of the natural ligands for CD28 to drive IL-4 expression in naive and antigen-primed CD4+ and CD8+ T cells. Int Immunol. 2005;17:73-83.

12. Earle KE, Tang Q, Zhou X, Liu W, Zhu S, Bonyhadi ML, Bluestone JA. In vitro expanded human CD4+CD25+ regulatory T cells suppress effector T cell proliferation. Clin Immunol. 2005;115:3-9.

13. Morimoto Y, Bian Y, Gao P, Yashiro-Ohtani Y, Zhou XY, Ono S, Nakahara H, Kogo M, Hamaoka T, Fujiwara H. Induction of surface CCR4 and its functionality in mouse Th2 cells is regulated differently during Th2 development. J Leukoc Biol. 2005;78:753-61.

14. Liu W, Putnam AL, Zhou X, Szot GL, Lee MR, Zhu S, Gottlieb PA, Kapranov P, Gingeras TR, Groth B, Clayberger C, Soper D, Ziegler S, Bluestone JA. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ Tregs. J. Exp.Med. 2006 Jul 10;203(7):1701-11.

15.　Gardner JM, Devoss JJ, Friedman RS, Wong DJ, Tan YX, Zhou X, Johannes KP, Su MA, Chang HY, Krummel MF, Anderson MS. Deletional tolerance mediated by extrathymic Aire-expressing cells.Science. 2008 Aug 8;321(5890):843-7.

16. Zhou X, Jeker LT, Fife BT, Zhu S, Anderson MS, McManus MT, Bluestone JA. Selective miRNA disruption in T reg cells leads to uncontrolled autoimmunity. J Exp Med. 2008 Sep 1;205(9):1983-91. Epub 2008 Aug 25.

17. Zhou X, Bailey-Bucktrout S, Jeker LT, Bluestone JA. Plasticity of CD4(+) FoxP3(+) T cells. Curr Opin Immunol. 2009 Jun;21(3):281-5. Epub 2009 Jun 6. Review.

18. Zhou X, Bailey-Bucktrout SL, Jeker LT, Penaranda C, Martínez-Llordella M, Ashby M, Nakayama M, Rosenthal W, Bluestone JA. Instability of the transcription factor Foxp3 leads to the generation of pathogenic memory T cells in vivo. Nat Immunol. 2009 Sep;10(9):1000-7. Epub 2009 Jul 26.

榮譽獎勵：

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媒體報道：

讓免疫筑起生命的屏障

——記中科院微生物所研究員周旭宇

周旭宇，生于1972年，1993年畢業于山東大學，1996年獲山東農業大學碩士學位，2001年獲日本大阪大學醫學博士學位。2003年至2009年在美國加利福尼亞大學舊金山分校（UCSF）從事博士后研究工作。在Nature Immunology，The Journal of Experimental Medicine，Current Opinion in Immunology，The Journal of Immunology等刊物上發表文章19篇。現為中科院微生物所研究員，中科院“百人計劃”入選者。所領導的調節性T細胞研究組隸屬于中國科學院病原微生物與免疫學重點實驗室，主要致力于調節性T細胞的抑制機理及其自身穩定性調控機制的研究。

興趣成就夢想

曾有免疫學專家說：“世界上每一個人最好的醫生就是他自己的免疫系統。”

的確，人體的免疫系統就像一支訓練有素的軍隊，保護著人們的健康。它的強弱，決定著人們抵御疾病入侵時的能力。免疫系統不是某個器官、細胞等，而是淋巴器官和各種淋巴細胞的復雜結合。一旦有病毒或者病菌侵入身體，它們便會像多兵種結合的軍隊一樣，立刻聯合起來，使用不同的武器投入戰斗，消滅一切入侵者。有了這支強壯的軍隊，身體可以隨時消滅所有入侵者，甚至包括一些突變的癌細胞。

但是，免疫系統怎么去識別外源的病原微生物感染？免疫系統的特異性是怎么來的，它為什么會特異地只清除病原而不攻擊人自己的機體？

對此，中科院微生物所病原微生物與免疫學重點實驗室研究員周旭宇說：“這是一個很有意思的問題。”

人們常說，興趣是最好的老師，周旭宇正是在興趣的牽引下進入人體免疫學領域的研究。

周旭宇大學學的是微生物學專業，對病原微生物有初步了解。出于對研究人體疾病的興趣，也抱著為人體健康作出貢獻的信念，轉而進入醫學領域。碩士畢業后，周旭宇赴日本大阪大學醫學部Toshiyuki Hamaoka實驗室攻讀博士學位，研究用免疫系統抑制腫瘤的機理。這段時間里，周旭宇接受了規范的科研訓練，但是攻克人類疾病的強烈愿望使他繼續遠赴美國。2003年，周旭宇來到美國加州大學舊金山分校著名免疫學家Jeffrey A. Bluestone實驗室做博士后。這里有開放的學術思想，有先進的實驗設備，周旭宇如魚得水，運用遺傳操作的手段做動物模型實驗，取得累累碩果。2009年，周旭宇回到國內，由于突出的科研能力和成就入選中國科學院“百人計劃”。

有興趣，科研就是一種無窮享受，正如古人所云：“知之者不如好知者，好知者不如樂知者。”在醫學免疫領域，周旭宇正是那個“樂知者”。對于那些用肉眼看不見摸不著的人體細胞如何筑起每個人生命的屏障，他充滿了好奇，他帶著這樣的好奇在科研的道路上執著地前行，愜意地徜徉。

執著通往成功

興趣和堅持，是通向科研成功的兩顆啟明星。因此，有興趣為始，還要以毅力相伴。

從日本到美國，從美國到回到國內，周旭宇多年來一直堅持T細胞免疫學方面的研究工作，十多年來沉浸于此，樂此不疲。

機體的免疫能力可大致分為特異性免疫與非特異性免疫兩種。非特異性免疫是指皮膚、粘膜、體液中的殺菌物質和吞噬細胞等與人體的組織結構和生理機能密切相關的免疫功能；特異性免疫是機體在后天受內外環境因素的刺激而獲得的免疫功能，主要由各種淋巴細胞擔當，T細胞處于特異性免疫應答的中心位置。它能識別再次接觸的相同抗原，并作出相應的反應，是身體中抵御疾病感染、腫瘤形成的英勇斗士。

周旭宇認為，我們都生活在充滿細菌與病毒的環境下，靠的就是我們體內有很強的免疫系統，它能特異性地識別并清除各種病原微生物，使機體產生保護性免疫應答。但是，這個系統在建造時有部分不完善的地方，它有時候會出錯，并攻擊人自己的身體。為了解決這個問題，機體還具備對免疫細胞進行調控的能力，使免疫細胞只針對不同的病原微生物作出相應的反應。調節性T細胞（Treg）正是在免疫調控中起決定性作用的一種細胞，能抑制對自身抗原有害的免疫反應，維持機體的正常免疫平衡，使機體不至于產生自身免疫疾病。

在這個領域，周旭宇主要致力于研究機體免疫系統如何鑒定外源和內源，如何維持不攻擊自身的組織（免疫耐受）。一些嚴重的免疫性疾病正是由于自身免疫系統失控造成的，如一型糖尿病，其發病原因就是T細胞在某種異常的條件下，分不清自己的組織和外源，進入胰臟，破壞了產生胰島素的胰島，致使人體無法產生胰島素。諸如此類由于T細胞失調而引起的慢性疾病還有很多，如系統性紅斑狼瘡，類風濕性關節炎，多發性硬化(MS)等，周旭宇希望在這個領域能為疾病治療做出貢獻。

事實上，周旭宇早在日本讀博期間就開始了這方面的研究，那時主要聚焦于胸腺T細胞的發育分化和CD4細胞的活化機制，在專業期刊上發表多篇論文。此后，周旭宇又在調節性T細胞的抑制機理以及控制調節性T細胞自身穩定性的分子機制研究上取得突破，利用FoxP3-GFP Cre/Rosa26 loxP stop loxP YFP雙報告基因小鼠的研究首次在體內揭示了新型T細胞亞群的exFoxp3的存在。周旭宇的另一工作是證實小RNA(microRNA) 對于調節性T細胞的穩定維持及其抑制功能等方面起到不可分割的作用。這些研究成果在國際知名的醫學和免疫學期刊上發表后，引起國際學術界極大關注。著名學者Richard A Flavell教授和John J O’Shea教授都曾先后對周旭宇的研究成果進行了重點介紹和評述，并被ISI高頻度引用。

十多年的執著使周旭宇在人體免疫學研究領域取得了令世界矚目的成就。實驗室外寒來暑往，實驗室里埋頭苦干的身影卻一如往昔。有過挫折，有過障礙，卻從沒想過放棄。“堅持，希望就在不遠處的拐角。”這是他遇到困難時對自己說的話。

創新點亮未來

2009年，周旭宇作為中國科學院“百人計劃”引進人才回國后，進入中科院微生物所病原微生物與免疫學重點實驗室，組建了調節性T細胞研究組，擔任負責人，繼續致力于調節性T細胞的抑制機理及其自身穩定性調控機制的研究。

有了獨立的舞臺，周旭宇決定大展身手。在大力建設實驗室的基礎上，周旭宇很快建成了一個轉基因平臺，開展大片段DNA（BAC）的轉基因小鼠研究。利用這個高效率的平臺，周旭宇于2010年申請了國家自然科學基金面上項目“microRNA對Wnt/β-catenin信號通路的調控及其在調節性T細胞的作用”。周旭宇說：“調節性T細胞免疫調節的機理及其控制過程、控制機制，是醫學生物學基礎研究的重要問題，我們這個項目的研究將極大地深化對這個問題的了解。”運用Treg特異性敲除小鼠模型，前期工作已證實小RNA對調節性T細胞有不可分割的作用，并發現在小RNA缺陷的Treg中許多包含β-catenin在內的Wnt信號通路基因高水平的表達，隨著研究的進展，進一步的工作表明持續激活Wnt信號通路會引起調節性T細胞的活性喪失。在此基礎上，該項目旨在找到影響Wnt/β-catenin信號通路的小RNA分子及研究其在調節性T細胞的作用。

科學研究只有第一，沒有第二，決不可重復別人的工作。這些研究內容和學術思想均來自周旭宇的原創。鑒于調節性T細胞在維持自身免疫耐受的中心作用，通過有效控制Wnt通路來調節（增強或減弱）調節性T細胞的活性將為治療癌癥、自身免疫疾病、慢性感染、移植忍耐性等許多方面提供新的機遇。

除此之外，周旭宇還承擔了“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項“抗原T細胞表位的高通量篩選和測定技術”等課題，期待在重大傳染病的防治上有所建樹。

學高為師，身正為范。如今，年紀輕輕的周旭宇已是中科院微生物所的博士生導師。面對初入科學殿堂的年輕人，周旭宇綜合中西方教學的長處，吸收留學期間對自己影響深遠的日本科研的規范性和美國思維的自由度，既嚴格訓練學生的科研能力，又鼓勵獨立思考，充分發揮每個人的創造力，為科學研究的未來培養更多的創新型人才。

對科研的熱忱是周旭宇不斷奮勇向前的源源動力，對信念的堅持是周旭宇堅守科研陣地的精神支柱。帶著這份激情與執著，他會在科研的路上走得更好更遠��

文章來源：《科學中國人》作者：葉瑞優 廖瀟莎 2011-11-24