科學研究：

研究方向：

主要從事核受體的基礎研究和應用。

承擔科研項目情況：

資料更新中……

科研成果：

1． 發現RXR通過調控它的雙鏈活性調控靶基因的轉錄(Nature 355:441-446，1992)，這是他在這一領域最先報道，該文章在1994年的Nature雜志上被評為熱點文章，本發現促使RXR功能研究領域進入飛躍式的發展時期；

2． 發現視黃醇新的作用、腫瘤耐藥的分子機制（Nature 340: 653, 1989），最先發現視黃醇調控RXR同源二聚體活性的新的信號轉導通路(Nature 358: 587-591, 1992)，開辟了基于RXR活性調控發現和發展新的癌癥治療藥物的時期；

3． 發現某些視黃醇物質和凋亡誘導劑可通過調控TR3出核，使TR3從一個細胞生長的關鍵介導分子轉變為非常有用前凋亡分子（Science 289: 1159-1164, 2000），使核受體研究以及基于新的作用機制的理解發現和發展新的藥物進入另一個嶄新的時期；

4． 2004年的另一個重大發現是，發現了通過調控Bcl-2 N-末端環區的活性，可使Bcl-2從一個抗凋亡分子轉變為前凋亡分子，其中包括TR3的作用（Cell 116：527-40，2004）。對于人類約一半的惡性腫瘤過表達Bcl-2并由于該基因的表達使大量化療藥物失去作用而言，該發現具有重大的意義；

5． 發現和發展了基于核受體調控的許多非常有效的化合物，在基礎研究中發揮了巨大的作用，其中有自己的專利藥物Targretin已在臨床上用于皮膚癌的治療，這是世界上第一個以RXRa為分子靶點的藥物，開創了由分子作用機理理性開發藥物的新的時期。

發明專利：

國外

1． Heterodimers of retinoid X receptors(RXRs)and other steroid hormone receptors，發明專利，2006年04月，美國，等級：1。

2． Cytoplasmic Activity of Retinoid X Receptor and its Regulation by Ligands and Dimerization，發明專利，2005年03月，美國，等級：1。

3． Induction of Apoptosis in cancer cells，發明專利，2006年05月，美國，等級：1。

4． Conversion of Apoptotic proteins，發明專利，2006年02月，美國，等級：1。

國內

1． 紫草素衍生物的應用 曾錦章; 張曉坤; 劉婕; 李紹順; 周文; 王光輝 【中國專利】廈門大學 2010-03-31

2． 皂苷類化合物及其應用 陳海峰; 區文超; 劉世明; 孫翠玲; 姚新生; 張曉坤 【中國專利】廈門大學; 廣州醫學院第二附屬醫院 2010-07-14

3． 一種生物堿的抗癌應用 曾錦章; 張曉坤; 韋楊燁 【中國專利】廈門大學 2011-01-19

4． 一種具有抗血小板活化、聚集及炎癥作用的化合物及其制備方法和用途 區文超; 劉世明; 陳海峰; 劉東萍; 姚新生; 張曉坤 【中國專利】廣州醫學院第二附屬醫院; 廈門大學 2011-07-13

5． 一種倍半萜的抗癌應用 曾錦章; 張曉坤; 陳鯉群; 林文翰 【中國專利】廈門大學 2011-07-06

論文專著：

在《自然》、《科學》及《細胞》等國際核心期刊發表具有重要創見的核激素受體研究論文130余篇。

出版專著：

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發表英文論文：

1. Zhang, X-k., Huang, D.P., Chiu, D.K., and Chiu, J.F. The expression of oncogenes in human developing liver and hepatomas. Biochem. Biophys. Res. Comm. 142: 932-938. 1987.

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125. Zhou, H., Liu, W., Su, Y., Wei, Z., Liu, J., Kolluri, S.K., Wu, H., Cao, Y., Chen, J., Wu, Y., Yan, T., Cao, X., Gao, W., Molotkov, A., Jiang, F., Li, W-G., Lin, B., Zhang, H-P., Yu, J., Luo, S-P., Zeng, J-Z., Duester, G., Huang, P-Q., and Zhang, X-k. NSAID Sulindac and Its Analogs Bind RXR and Inhibit RXR-dependent AKT Signaling. Cancer Cell. 17: 560-573. 2010.

發表中文論文：

1 厚樸中以核受體為作用靶點的抗癌化學成分篩選 陳全成; 羅強; 蔣福全; 謝雷; 張偉云; 陳海峰; 曾錦章; 張曉坤 廈門大學藥學院; 廈門大學化學化工學院 【會議】第十屆全國藥用植物及植物藥學術研討會論文摘要集 2011-08-10

2 乙酰紫草素及其衍生物調節Nur77介導的凋亡途徑 劉婕; 張曉坤; 曾錦章 廈門大學生物醫學研究院 【會議】2008年中國病理生理學會第十一屆腫瘤和第十二屆免疫專業委員會學術會議論文集 2008-10-01

3 基于核受體靶標從見血封喉中尋找抗癌活性成分 姜苗苗; 張雪; 王光輝; 曾錦章; 戴毅; 高昊; 張曉坤; 姚新生 沈陽藥科大學中藥學院; 廈門大學生命醫學科學院; 暨南大學中藥及天然藥物研究所 【會議】第七屆全國天然有機化學學術研討會論文集 2008-09-01

4 Exfoliazone通過誘導細胞凋亡抑制HepG2細胞體外增殖 韋楊燁; 徐岷涓; 林文翰; 邱彥; 張曉坤; 曾錦章 廈門大學生物醫學研究院; 北京大學藥學院天然藥物與仿生藥物國家重點實驗室; 廈門大學醫學院 【期刊】廈門大學學報(自然科學版) 2010-05-15

5 熊膽的化學成分研究 羅強; 陳全成; 吳瑤; 姜苗苗; 陳志鴻; 張曉坤; 陳海峰 廈門大學生物醫學研究院; 廣東藥學院中心實驗室; 廈門歸真堂生物科技有限公司; 美國Burnham研究所 【期刊】中國中藥雜志 2010-09-15

6 全反式視黃酸對癌細胞凋亡的誘導 吳喬; 鄭耘; 張曉坤 廈門大學腫瘤細胞工程國家專業實驗室; 加州Ｌａ Ｊｏｌｌａ癌癥研究中心 【期刊】癌癥 1998-06-05

7 視黃素誘導的癌細胞凋亡及其對癌細胞生長抑制的相關性 吳喬; 鄭耘; 張曉坤 廈門大學腫瘤細胞工程國家專業實驗室暨國家教委開放研究實驗室 【期刊】廈門大學學報(自然科學版) 1998-03-05

8 COUP-TE和RAR β受體的表達影響癌細胞對視黃酸的敏感性 吳喬; 張曉坤 廈門大學腫瘤細胞工程國家專業實驗室; La Jolla癌癥研究中心; Burnham研究所; 美國加州 【期刊】細胞生物學雜志 1998-02-15

9 大黃素誘導癌細胞凋亡和抑制視黃醇X受體的轉錄激活功能 和付林; 王力; 張曉坤; 曾錦章 中國科學院上海生命科學研究院; 中國科學院上海生命科學研究院 上海; 廈門大學生物醫學研究院; 福建廈門; 廈門大學生物醫學研究院 【期刊】藥學學報 2008-04-12

10 孤生受體的相互作用對視黃酸應答元件的影響 吳喬; 張曉坤 廈門大學腫瘤細胞工程國家專業實驗室 【期刊】中國生物化學與分子生物學報 1999-02-10

榮譽獎勵：

1． 1984年至1986獲中國政府獎學金。

2． 1988年獲美國 Cathy（凱茜）綜合醫院獎（Cathy General Hospital Award）。

3． 1990年至1992年獲博士后獎學金。

4． 2001年獲“杰出原創獎”（Wonderful Original Work）。

5． 2008年入選第一批“千人計劃”。

資料更新中……

媒體報道一：

2008風云人物癌細胞凋亡成果撼動世界 專訪張曉坤教授

編者按：2月4日是國際癌癥日，世界衛生組織官員在2008年國際腫瘤學年會上提出警告，到2010年，癌癥將取代心血管病成為世界頭號殺手。全世界的科學家都在關注癌癥研究，聯手狙擊這個頭號殺手。2008年，張曉坤教授在著名期刊《Cancer cell》發表抗癌新見解，他發現的一個抗癌神奇小肽為癌癥治療開辟了一條嶄新的道路，我們離終結癌癥的那天有多遠？生物通獨家專訪2008年生命科學十大風云人物抗癌先鋒：張曉坤。

生物通：您長期研究癌癥，能概括性地介紹一下您的研究經歷和階段性成果嗎？

張曉坤：二十多年來我一直在研究核受體調控癌細胞生長與死亡的分子作用機制，以鑒定新的藥物作用靶點和開發新型的抗癌藥物。我認為我們對癌細胞的了解還非常不夠，這阻礙了我們在癌癥治療上面的發展。現在國內外對開發靶點藥物非常熱門。但哪個蛋白可作為靶點呢？又如何對這個靶點進行開發呢？這不但是我們國內也是國際上所面臨的重要問題。我非常有幸在美國與我的合作者發明了一個抗癌藥物，叫Targretin®或Bexarotene。這個藥在99年被美國FDA批準用于治療皮膚T淋巴細胞癌，前年轉讓給日本的一家叫Eisai的公司。Targretin®是國際上第一個針對核受體RXR為靶點的抗癌藥物。它的發明應該說是靶點藥物開發的一個成功例子，是建立在大量的基礎理論研究上的，包括我早期發表在《自然》刊物上的兩篇闡述核受體RXR信號轉導通路的文章（Nature 355: 441-446, 1992; Nature 358: 587-591, 1992）。沒有對RXR分子作用機制的認識，就不可能有Targretin®/bexarotene抗癌新藥的發現。

生物通：2008年您在Cancer Cell上發表文章，找到一種具有殺死癌細胞功效的神奇小肽，您能詳細介紹一下如何發現這個神奇小肽的嗎？.

張曉坤：這個小肽的發現不是偶然的，是我們長年工作的一個結果，建立在我們多年的基礎理論研究上的。我的研究領域是核受體（Nuclear Receptor）。核受體這個超大家族包括類固醇激素受體、甲狀腺激素受體、性激素受體、維生素A/D受體及多種孤生受體。這個超家族成員是調控人體的生長發育、細胞分化，以及體內許多生理、代謝過程的重要蛋白。我們現在用的很多藥物都是通過核受體起作用的。 我們早期對核受體的認識是這類蛋白質是在細胞核里作為轉錄因子直接參與調控基因的表達的。

轉折點

但在2000年我們在《科學》雜志上報道了核受體Nur77在細胞核外與線粒體相作用的一條獨特有效的誘導癌細胞凋亡的調控通路（Science 289: 1159-1164, 2000），開辟了核受體非基因型作用機制與功能的研究領域。這個發現對抗癌藥物的開發是非常有意義的，因為我們知道誘導癌細胞凋亡是一條很有效抑癌途徑。經過幾年的努力我們在2004年在《細胞》雜志上報道了核受體Nur77誘導癌細胞凋亡是通過與抗凋亡蛋白Bcl-2的相互作用來完成的（Cell 116: 527-540, 2004）。我們在這篇文章里很系統地闡述了Bcl-2的促凋亡功能，為將保護癌細胞死亡的Bcl-2蛋白轉變成癌細胞殺手提供了重要的分子作用基礎。

08年新發現撼動科學界

我們現在發現的這個殺癌小肽就是建立在這些大量的基礎理論研究上的。神奇小肽NuBCP-9及對映體（鏡象分子）的多肽好似一個分子開關作用于Bcl-2，使Bcl-2從一個保護癌細胞免受程序性死亡（細胞凋亡）調控轉變為能夠殺死癌細胞的蛋白。這個發現應該說是近年來在腫瘤生物學領域的一個比較重要的發現，將為治療癌癥開辟一條“化敵為友”的新途徑，因此在國際生物醫學科學研究領域激起了很大的反響和廣泛的關注。近期，《自然》出版集團（The Nature Publishing Group）出版的三份世界著名刊物《自然-化學生物學》（Nature Chemical Biology）、《自然-新藥開發綜述》（Nature Reviews Drug Discovery）和《SciBX》（Science-Business eXchange）都相繼介紹了我們這個研究成果，并邀請相關領域的專家對這個發現的理論意義及應用前景進行評論。一致認為我們的研究加深了對細胞凋亡誘導的認識，為抗癌藥物的開發提供了一個新的途徑，具有重大的意義，影響深遠。

生物通：實在是太奇妙了，您的研究開辟了一條新的研究道路，Bcl-2這個原本是保護癌細胞逃避細胞凋亡的蛋白經過神奇小肽的處理竟然變為可以殺死癌細胞的殺手。神奇小肽的應用前景如何？

張曉坤：就小肽而言，它可以直接殺死癌細胞。目前我們只是在實驗室階段取得了成效，這個小肽在動物身上可以很有效地殺死癌細胞，但我們并沒有進行人的臨床試驗。所以把它作為抗癌藥物用在人身上還為時太早。當然如果一切順利的話，它可以象打針吃藥一樣地用在病人身上。

生物通： 緊接著下來，您的研究計劃是什么？

張曉坤：對于我們的下一步的實驗計劃，我們會盡快證明這個小肽是不是有可能可以直接用在癌癥的治療上。這需要大量的動物與臨床試驗來證明它的活性與安全性。我們同時也準備以這個小肽為基礎來尋找有類似作用的小分子化合物。小分子化合物有可能會比小肽更有開發價值。

生物通：您的這項發現是否申請了專利

張曉坤：我們的發現已在美國申請了專利。

生物通：您能談一下癌癥研究的現狀嗎，最有前途的治療手段將是什么手段。

張曉坤：現在癌癥研究的進展還是令人鼓舞的。近年來有幾個很有效的靶點藥物已經被廣泛地應用到一些癌癥病人的治療。靶點藥物的開發在國際上是很熱門的。幾個很重要的癌癥藥物作用靶點與作用通路已經被找到，對于這些作用靶點與通路，我們應該要有更深刻的認識，才能更有效地利用它們。干細胞及microRNA的研究很有可能會給癌癥研究帶來突破性的發現。近年來基因組學及蛋白組學的進展也很快，為尋找癌細胞的生物學標志提供了重要的技術手段。這些生物學標志的發現與鑒定對以后的個性化治療是很重要的。

文章來源：《生物通》2009年02月20日

媒體報道二：

廈門大學90周年校慶特別報道：張曉坤他讓癌細胞“改惡從善”

核心提示撇開深奧的術語，廈門大學生物醫學院院長張曉坤從事的是和人類健康有關的生物醫藥研究，他的最大成就是：千方百計通過合成化合物來“策劃”人體內的癌細胞“叛變”，將其化敵為友，從而四兩撥千斤地尋找治療癌癥的藥物。

廈大校園是全國最美的

問：廈大校園哪處最美？

張曉坤：現在我認為是芙蓉湖，以前我認為是建南大會堂那片，特別是密密麻麻的棕櫚樹，在那邊散步真好。

問：廈大的魅力在哪里？

張曉坤：作為一個廈大人感到驕傲的地方是它的校園，到每個地方，我們就會講，廈大是全國最美的。另一方面是廈大的嘉庚精神、應該說，這幾年，廈大做得不錯，但是，我認為還需要更多的進步，因為我們在發展，別人也在發展，我們要趕上去，就要花比別人更多的力量。

五人抱團回國服務廈大

祖籍惠安的廈大生物醫學院院長張曉坤在1978年考上廈大時，只有15歲。從生物系畢業后，曾留校任教，之后赴美留學。獲得博士學位后，一直在美國加利福尼亞州的伯恩翰姆（Burnham）研究所的癌癥研究中心工作。

很顯然，張曉坤之所以回到廈大，家鄉和母校的情結發揮了很大作用。但是，張曉坤說，真正促動他回國的是在2006年，廈大花大力氣發展和人類健康有關的生物醫藥研究的創新舉措。

當時，廈大做出了一個不同尋常的決定，成立生物醫學研究院，交給在海外的五人“空降”小組管理，為首的就是張曉坤。

張曉坤說，“五人小組”的成員，都是長期在海外工作并已取得突出成就的中國留學生，其中，有四人畢業于廈大，張曉坤等三人同在有生物硅谷之稱的伯恩翰姆研究所工作。

2009年，中國推出引進海外高級人才的“千人計劃”，五人小組中，包括張曉坤在內的三人入選。張曉坤說，這足見“五人小組”的分量。

“五人小組”將廈大生物醫學研究院研究的方向直接設定在癌癥、老年癡呆癥、糖尿病、SARS等人們最關心的幾大疾病。更重要的是，張曉坤說，我們要把我們的研究成果轉化為“現實的東西”，即開發出能治療幾大重大疾病的藥物。

開發的抗癌藥得到國際認可

從學術角度來說，張曉坤是尋找通過核受體起作用的癌癥藥物的科學家。

核受體是人體的一種蛋白質，它控制人體中激素、維生素、營養素等是否發揮作用，例如，你是男生，那么，就必須通過核受體來傳達雄性激素的一些功能。換句話說，核受體在人類健康中發揮著相當大的作用——一旦激素失調，人就會出現問題。

核受體因此也被證明是藥物開發的第二大“開關”，世界上有13%的藥物是通過核受體來發揮作用，例如，乳腺癌和激素有關，激素的核受體就被科學家們開發來治療乳腺癌。

不太為國人所知的是，在美國，張曉坤和他的合作者已經開發出世界上第一個針對一個名為“RXR”核受體的治癌藥物蓓薩羅丁（Targretin），主治皮膚癌。它已在1999年被美國食品藥物管理局（FDA）批準生產，在臨床上廣泛應用。

張曉坤說，這類核受體藥物就是俗稱的“靶點藥”，即我們把導致皮膚癌的關鍵蛋白（俗稱“靶點”）找到，然后，我們制造小分子“導彈”射向這個蛋白。

張曉坤說，由于“靶向”十分明確，治療效果好，“靶向藥”是現在醫藥發展的一個方向。

神奇小肽能把癌蛋白“化敵為友”

使張曉坤被國內業界所知的是，2008年，他和他的團隊在廈大宣布合成一種被稱為“神奇小肽”的化合物，它可以使人體中一種蛋白質從癌細胞“保護者”，“叛變”為能夠殺死癌細胞的“殺手”，換句話說，它能把癌蛋白“化敵為友”。

張曉坤說，“神奇小肽”能直接作用于一種人體內名為“Bcl－2”的蛋白質——每個人都有“Bcl－2”這種蛋白質，而且，“Bcl－2”的家族成員眾多，有些控制細胞的“生”，有些則控制細胞的“死”，它們之間相互控制，取得平衡。在患上癌癥后，人體會在腫瘤中大量制造“Bcl－2”，從而使癌細胞不死，但是，“Bcl－2”本身的遺傳信息上同樣具備能殺死細胞的功能，這種“生”與“死”之間角色的轉換，就像開關一樣控制著癌細胞。

通俗地說，張曉坤等人發現的這種神奇的小肽，就像一把能夠開啟“Bcl－2”這個控制癌細胞開關的“鑰匙”，使之能啟動殺死癌細胞的程序。

更為關鍵的是，這種肽十分容易合成，換句話說，這一新發現使科學家能夠基于Bcl－2蛋白構象變化尋找新型治療藥物，為抗癌藥物的研發提供了一個新方向。2008年12月，《自然》（Nature）旗下3個子刊發表文章對這個神奇的小肽進行了高度的肯定。

新發現與可服用的藥物距離更近

不過，和“神奇小肽”相比，2010年張曉坤和他的課題組在廈大發現的一種名為“K－80003”的抗癌藥物分子，可能和可服用的藥物距離更近。

張曉坤說，這種“K－80003”被證明作用于癌細胞中特有的靶分子“tRXRα”蛋白時，不但能夠抑制癌細胞生長，而且還能激活體內其他細胞因子殺滅癌細胞。“tRXRα”蛋白是細胞在癌變過程中所產生的。

這類蛋白之所以“叛變”為癌蛋白，涉及張曉坤課題組的另一個關鍵發現，張曉坤說，我們發現它在核受體里面時，它就發揮正常功能，就像“好孩子”那樣乖乖地呆在核里面，一旦被“教壞”了，就跑到核外面，引導癌細胞長大。張曉坤課題組最終找到可以對付這種癌蛋白的“K－80003”分子，他比喻說，“K－80003”能在這類癌蛋白要“叛變”時，把它控制住，還要把它“教”好。

去年，張曉坤決定全心回到廈大，最重要的原因是廈大要成立藥學院，他被任命為藥學院院長。張曉坤說，每次我們在實驗室完成成果，大家都在問有沒有用，所以，你需要一些平臺，把這些成果變成現實，藥學院便是這樣一個平臺。

文章來源：《廈門日報》2011-03-23

媒體報道三：

青年科學家張曉坤： 發現癌細胞克星

近日，廈門大學生物醫學研究院的科學家們發現了一種名為“K-80003”的新型抗癌藥物分子，當它作用于癌細胞中的特異靶點——“tRXRα”蛋白時，不但能夠抑制癌細胞的生長，還能激活體內其他細胞因子殺滅癌細胞。這一研究成果發表在了國際期刊《癌細胞》雜志上。

《北京科技報》：什么是癌細胞中的特異靶點，為什么科學家想要找到它們？

張曉坤：人體細胞中存在多種蛋白，癌細胞也不例外。有一些僅存于癌細胞、而不存在于正常細胞中的癌蛋白，對癌細胞的生長起著很關鍵的作用，如果合理調控它們，就可以控制癌細胞的生長與死亡。這樣的癌蛋白就被稱為特異靶點。

科學家想要找到這些特異靶點，從而研究出具有針對性的癌癥診斷、治療方法。尤其是靶點藥，相較于好、壞細胞通殺的一般化療藥物，它更加安全、有效，因此，也成為當今世界上抗癌藥物發展的方向和未來個性化治療的重要基礎。

《北京科技報》：“tRXRα”蛋白是一種怎樣的靶分子？

張曉坤：“tRXRα”蛋白是在正常細胞向癌細胞變化過程中產生的一種癌蛋白。在癌變過程中，正常的RXRα蛋白被剪切成了tRXRα癌蛋白。正常的RXRα蛋白是調控人體重要生物學功能的關鍵蛋白，而tRXRα癌蛋白卻是對癌細胞的生長起著推動作用的“壞蛋白”。

盡管如此，“壞蛋白”能夠指示細胞是否癌化，有希望成為個體診斷的標記分子，在預防和診斷癌癥中發揮作用，而開發“壞蛋白”靶向藥物還能達到針對性地作用于癌細胞的完美效果。

《北京科技報》：針對“tRXRα”靶分子的新型抗癌藥物分子——“K-80003”是如何被發現的？

張曉坤：其實，我們最先進行廣泛篩選后找到了一種名為“舒林酸”的消炎止痛藥，它可以抑制tRXRα癌蛋白的活性，但同時也會對人體的消化道和心血管造成嚴重的毒副作用。

于是，我們用計算機模擬的方法，針對tRXRα的蛋白結構、結合靶位等生化特點，重新創造了“K-80003”，應該說它是舒林酸的優化產物。一方面K-80003不再抑制細胞正常功能所需的COX蛋白的活性，毒副作用大大降低；另一方面，它能夠更好地結合tRXRα癌蛋白，抑制腫瘤生長的作用遠遠大于舒林酸。

《北京科技報》：這個發現將如何轉化為實際應用？

張曉坤：這項發現無論在癌癥的病理研究還是臨床診斷和治療上，都具有非常深遠的理論意義和廣泛的應用前景。目前，我們正在進行成果轉化方面的進一步研究，力爭一兩年內完成含有K-80003抗癌分子的靶點藥的臨床前研究，從而轉入臨床試驗，希望能早日造福癌癥患者。

文章來源：《北京科技報》2010-7-23