我國科學(xué)家提出藥物設(shè)計(jì)新方法
日期: 2023年05月18日 14:05 來源:科技部生物中心
化學(xué)動力學(xué)療法(CDT)通過對失調(diào)的腫瘤自由基穩(wěn)態(tài)的特異性調(diào)控,為選擇性和邏輯性癌癥干預(yù)提供了新的可能性。目前的CDT方法很大程度上依賴于經(jīng)典的芬頓(Fenton)或哈伯·韋斯(Haber-Weiss)化學(xué)反應(yīng)將內(nèi)源性過氧化氫(H2O2)轉(zhuǎn)化為劇毒的羥基自由基,導(dǎo)致它們的抗癌效果受到極大的限制。
為了使治療效果最大化和安全隱患最小化,湖南大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)提出了一種新的概念:生物正交化學(xué)和前藥物設(shè)計(jì)來創(chuàng)建一種新的適體藥物綴合物(ApDC):適體-前藥物綴合物(ApPdC)膠束。該膠束對增強(qiáng)型和癌癥靶向CDT極具吸引力。首先,與傳統(tǒng)膠束通常利用無功能脂質(zhì)進(jìn)行自組裝和隨后的藥物傳遞不同,新設(shè)計(jì)的單個(gè)前藥物堿基可以顯著提高藥物裝載能力,并將活性化合物的不良泄漏降至最低。其次,ApPdC膠束在生理?xiàng)l件下是無活性的,而它們在受體介導(dǎo)的癌細(xì)胞攝取下引起級聯(lián)生物正交反應(yīng)。最后,產(chǎn)生的血紅素可導(dǎo)致癌細(xì)胞中產(chǎn)生更不穩(wěn)定的二價(jià)鐵離子,進(jìn)而參與ApPdC膠束中下一個(gè)周期的前藥物激活,從而形成C基自由基積累的“惡性循環(huán)”。研究數(shù)據(jù)表明,ApPdC膠束可以通過受體介導(dǎo)的靶向特異性識別癌細(xì)胞,與非靶向膠束相比,細(xì)胞攝取增強(qiáng)。ApPdC膠束在內(nèi)吞作用后比非靶向膠束更有效地產(chǎn)生有毒自由基,對癌細(xì)胞產(chǎn)生明顯的氧化損傷,增強(qiáng)癌細(xì)胞的抗增殖作用,且其抗癌作用可以通過增加ApPdC鏈中的前藥數(shù)量來增強(qiáng)!
綜上,研究者提出了藥物設(shè)計(jì)的新方法,并成功合成了一種新的靶向抗癌藥物,將前藥和生物正交化學(xué)結(jié)合起來,靶向癌細(xì)胞中失調(diào)的氧化還原穩(wěn)態(tài),以增強(qiáng)和靶向癌癥的化學(xué)動力學(xué)治療。并對其進(jìn)行了全面的機(jī)制研究,以提高對創(chuàng)建的ApPdC膠束的癌細(xì)胞特異性激活和治療活性的基本認(rèn)識。相關(guān)結(jié)果以“Molecular Self-assembly of Bioorthogonal Aptamer-Prodrug Conju-gate Micelles for Hydrogen Peroxide and pH-Independent Cancer Chemodynamic Therapy”為題發(fā)表在在《Journal of the American Chemical Society》雜志上。
注:此研究成果摘自《Journal of the American Chemical Society》雜志,文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點(diǎn)和立場,僅供參考。
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