項目簡介：   根據中藥記載和臨床線索，本項目自1981年始開展了關于黃皮有效成分的全面化學研究和深入的藥理研究。

1. 首次從黃皮葉水浸膏分離測定了7個具5種不同骨架、含2-4個不對稱碳的結構新穎的酰胺化合物；經結構共性分析推測了生源相關性，利用符合生源關系的仿生合成路線簡捷地完成了全部天然產物的全合成。仿生路線中的一個中間體后為國外文獻報道所證實，直接支持了生源推測。

2．黃皮酰胺合成研究中，成功完成了不符合Baldwin規則的分子內五元內式環合反應，發現并證明了分子結構特征和反應條件對成環的影響，補充了以鍵長和鍵角為基礎的Baldwin環合規則；解決了多個諸如合環的專屬性、側鏈酮基還原的多向性等立體化學控制問題；以5步仿生路線取代了德國拜爾公司的10步反應，表明對天然產物的"生源"研究既有學術意義也有應用價值。

3. 建立了適合工業生產的光活黃皮酰胺拆分和不對稱合成方法。

4. 完成了具有挑戰性的4個手性中心的黃皮酰胺的16個光活異構體的合成，這在手性化學的合成中并不多見。以16個異構體作為底物研究作用靶點，為藥物的立體結構要求研究提供了基礎。

5. （-）-黃皮酰胺在行為學和電生理的十幾種記憶障礙模型上顯示具有改善學習記憶和增強神經可塑性作用，分子藥理學研究發現它具有增強膽堿能神經系統、抗神經細胞凋亡、抑制海馬神經元Tau蛋白過磷酸化、保護神經元的微管、改善Aβ所致的記憶障礙的作用。近期實驗表明它在老年鼠、APP轉基因鼠（老年癡呆模型）和糖尿病鼠上均可觀察到能使記憶很好改善的作用。臨床前研究表明（-）-黃皮酰胺有望開發為治療老年癡呆的一個手性藥物，臨床試用申報已批準，即將開始 I 期臨床試用。

發表論文60篇，獲專利9項；SCI引用38篇168次，其中他人引用99次；CSCD引用12篇52次，其中他人引用18次。專家評價認為以上研究對從中藥中發掘具有藥用價值的新結構及新的手性藥物設計均具有重要的指導意義，達到同類研究的國際領先水平。

主要發現點：

1. 從中藥黃皮葉水浸膏中分離得到含鏈狀、五元、六元、八元、橋環五種截然不同骨架的新型結構的酰胺類化合物，其中3個為光活體，其余為外消旋體，分子內存在2-4個數目不等的手性中心。考慮到不同骨架的同類化合物存在于同一提取液的事實，推斷其間必有生源關聯。后經結構共性分析提出其生源假說，并據此設計了一條仿生合成路線。采用此類路線，簡捷、高效性完成了以常規路線無法實現的7個化合物的合成[2],[4],[5]。藥理實驗表明它們具有不同程度的保肝作用，支持了古籍記載和臨床實踐[2]。后Milnere報告從同種植物葉子中分到的一個天然產物恰是仿生合成路線涉及的中間體，直接支持了我們的生源推測[8]。生源假說的提出提高了人們對天然化合物產生過程的認識，仿生合成的完成則是一項富于成效的克服傳統思路、向大自然學習的嘗試，為有機合成與生源探討的有效結合提供了成功范例。(屬天然產物有機化學，基礎藥理學)

2. 仿生合成的關鍵步驟，即分子內五元環合反應不符合Baldwin分子內環合規則。本研究未拘泥于既定規則，經理論分析及實驗探索，最后在非常規的含水極性溶劑中以97%以上的產率完成了五元環合反應，并以實驗證明了分子結構特征和反應條件是控制成環取向的重要因素，以此補充了Baldwin的成環規則[1],[6],[7]。(屬有機合成化學)

3. 在合成中解決了多個反應的立體專屬性和立體多樣性問題。特別是在差向異構體黃皮酰胺酮和新黃皮酰胺酮的產生趨向控制問題的解決過程中，考慮了植物體內的反應條件，采用固體原料、在水中以兩相環合的條件取得了成功，提高了黃皮酰胺產率[1],[2]。（屬有機合成化學）

4. 基于（-）-黃皮酰胺具有促智作用，研究了多種（-）-黃皮酰胺的合成方法。完成具有4個手性中心的黃皮酰胺應有的16個光活異構體和手性代謝物的合成[1],[3],[9]，這是富有挑戰性和有益的嘗試，且為分子生物學的深入研究提供了條件，為進一步新藥設計和靶分子認識打下扎實基礎。(屬有機合成化學)

5．研究證明（-）-黃皮酰胺既有明顯改善認知功能作用，又有改善AD三大病變作用，其促智、抗細胞凋亡及抑制Tau蛋白磷酸化的機制已基本闡明，作用機制獨特[1],[3],[10]。國內外無類似化合物研究報道，所以本研究成果將為抗老年癡呆新藥的開發提供方向和思路。(屬基礎藥理學)

在中草藥和天然產物研究領域中，本研究充分顯示了多學科配合推進的特點，研究內容系統、完整、深入且新穎，所獲成果既具備嚴密的科學性也有明顯的實用性。

主要完成人：

1.  黃量

該項目的總設計和總指導。提出黃皮酰胺類化合物的生源假說，設計了一條仿生合成路線。證明了分子結構特征和反應條件是控制分子內成環取向重要因素，以此補充了Baldwin的成環規則。提出16個光活異構體的合成思路。對本項目主要發現點中1、2、3、4點作出了創造性貢獻。本人在該項目中的工作量占本人工作量的50％以上。

2.  張均田

自始自終指導(-)-黃皮酰胺藥理學研究。建立了APP轉基因鼠、Morris水迷宮等模型和方法。證明(-)-黃皮酰胺能改善識知功能,又能減緩AD病變,作用機制及促智信號轉導途徑均己基本闡明。對本項目主要發現點中第5點作出了創造性貢獻。本人在該項目中的工作量占本人工作量的50％以上。

3.  吳克美

1.對本項目中多個化學研究工作協助實施,并參于研究：完成了已、辛黃皮酰胺及代謝產物CM1 CM2等的合成；進行了分子內誘導的不對稱Darzen反應研究。 2.負責(-)-黃皮酰胺工藝方法的研究及實施：改進環合反應用水做溶劑的兩相反應,提高黃皮酰胺酮收率到66% ；提出用易得、廉價的鄰苯二甲酰L-丙氨酸做柝分劑,省去柱層析,達到用重結晶方法柝分黃皮酰胺酮的目的；改進酮酯水解、還原條件,控制(-)-黃皮酰胺中雜質點(新黃皮酰胺約0.5%)的產生,提高了產品收率及質量。此法可用于公斤規模生產(-)-黃皮酰胺。對本項目主要發現點中1、3、4點作出了創造性貢獻。本人在該項目中的工作量占本人工作量的50％以上。

4.  黃道飛

完成了橋黃皮酰胺、新黃皮酰胺及其異構體的研制；參加了合環反應的研究。對本項目主要發現點中1、2點作出了創造性貢獻。本人在該項目中的工作量占本人工作量的50％以上。

5.  王慕鄒

1.分離并鑒定了黃皮酰胺代謝產物的結構，確定了黃皮酰胺的代謝途徑和（＋）、（－）黃皮酰胺在代謝上的差異。

2． 分離并鑒定（－）黃皮酰胺產品中主要的微量雜質為（－）表黃皮酰胺。在對（－）黃皮酰胺質量研究的基礎上，制定了（－）黃皮酰胺的全面質量控制方法及標準。

對本項目主要發現點中第4點作出了創造性貢獻。本人在該項目中的工作量占本人工作量的50％以上。

10篇代表性論文：

1.    手性黃皮酰胺的化學與生物學/<手性藥物的化學與生物學>

2.    黃皮/<中草藥現代研究>

3.    Optically active clausenamides, process of the preparation thereof, pharmaceutical compostivtion containing the same and their medical use

4.    Three novel cyclic amides from Clausena Lansium /Phytochemistry

5.    Asymmetric synthesis of (-)-dehydroclausenamide /Tetrahedron

6.    Study on the intramolecular cyclization through opening of epoxide Ⅱ, Ring closure of N-methyl-N-BENZOYLMETHYLENE-β-phenyl-α,β-epoxy propionamide in protic solvent /Chinses Chemical Letters

7.    An attempt to synthesize homoclausenamide and zetaclausenamide-Study of the intramolecular cyclization/Chinses Chemical Letters

8.    Study on the synthesis of metabolite CM2 of Clausenamide/Chinses Chemical Letters

9.    MECHANISM OF(-)CLAUSENAMTDE TNDVCED CALCTVM TRANSTENT IN PRTMARY CVLTURE OF RAT CORTICAL NEVRONS,/LIFE SCIENCES