項目名稱：    惡性腫瘤細胞抗原提呈和生物調變機理研究

推薦單位：    專家推薦

項目簡介：    本項目屬于基礎醫學研究領域。腫瘤細胞逃避機體免疫系統的監督是腫瘤發生、發展和轉移的關鍵因素，其免疫逃逸的機理是當今腫瘤學研究的重大科學問題。二十年來，本項目系統深入地開展了腫瘤細胞免疫逃逸機理研究，揭示了腫瘤細胞抗原提呈異常與免疫逃逸發生的特定規律，創新性提出調變腫瘤細胞抗原提呈功能和激活宿主抗腫瘤特異免疫反應的新機制，在國際上率先提出抗原提呈細胞與腫瘤細胞融合修復免疫缺陷的新策略。

以發現肝癌細胞有自身抗原隱蔽和下調多種免疫分子造成宿主免疫識別麻痹的研究為切入點，發現了腫瘤細胞抗原提呈功能的系統性缺陷是惡性腫瘤免疫逃逸的重要分子基礎，開創性地應用該方法成功地使隱蔽的腫瘤抗原得到有效的提呈，激活處于免疫耐受的免疫系統產生特異性的抗腫瘤反應。研究進一步發現雙功能抗體分子能夠靶向性地結合免疫活性細胞上的共刺激分子，從而使細胞因子調變的腫瘤細胞具有更特異的免疫刺激作用。發現免疫黏附分子不僅具有免疫共刺激作用，同時直接參與腫瘤的生長和轉移過程。在不同腫瘤模型中黏附分子CD44存在不同亞型，通過結合其配體激活腫瘤細胞轉移的信號通路。應用受體或抗體阻斷該信號途徑，能夠阻斷腫瘤在體內的轉移。發現通過多基因聯合修飾的腫瘤細胞，不僅能增強抗原提呈功能，而且能夠促使腫瘤細胞凋亡，凋亡的發生是通過激活促凋亡基因而發揮作用。

本項目在Science和Nature Medicine等學術刊物上發表論文及專著30篇，其中4篇主要代表作被Nature, Nature Medicine和Blood等國際著名刊物引用431次。主要發現和結論被該領域綜述性文章多次重點介紹和評述，被認為是該領域的開創性工作。研究成果在理論上進一步闡明了腫瘤免疫逃逸和免疫識別的機制，有力地推動了腫瘤學和免疫學等相關學科的發展。所形成的理論和技術體系為我國抗腫瘤抗體藥物研發平臺的建立做出了貢獻，使我國進入了該研究領域國際先進行列。

主要發現點：  1．在國際上首創抗原提呈細胞與腫瘤細胞融合的腫瘤抗原提呈模型，利用該細胞模型發現腫瘤細胞存在著腫瘤特異性抗原，但由于腫瘤細胞抗原提呈功能的缺失和細胞膜共刺激分子表達的異常，不能正常地加工提呈腫瘤抗原。上述系統性缺陷是腫瘤免疫逃逸發生的重要分子基礎。抗原提呈細胞與腫瘤細胞的融合能夠通過修復和重建腫瘤細胞的抗原提呈系統，使腫瘤的隱蔽性抗原得到有效提呈；同時融合細胞表達了與抗原提呈細胞相同水平的免疫刺激和共刺激分子，有效地使處于耐受狀態的免疫系統產生特異性抗腫瘤免疫反應。該研究進一步奠定了腫瘤細胞免疫逃逸分子調變的理論基礎，對腫瘤免疫和免疫調節新理論的建立做出了貢獻。(代表作1、6、7、8)

2．首次建立混合細胞因子和雙功能抗體提供特異性共刺激信號的"二步法"腫瘤細胞調變模型，利用該模型發現腫瘤細胞抗原提呈和免疫及免疫共刺激分子表達受局部細胞因子調控。局部多種細胞因子的協同作用能增加腫瘤細胞表面MHC分子和免疫共刺激分子的表達。抗腫瘤細胞膜抗原和抗共刺激分子CD28的雙功能抗體能夠選擇性提供免疫效應細胞激活的信號，使已處于免疫耐受狀態的荷瘤動物免疫系統恢復并產生抗腫瘤特異性免疫反應。發現經免疫調變的腫瘤細胞所提呈的抗原是腫瘤特異性抗原，被激活的免疫效應細胞不僅能夠殺傷修飾后的腫瘤細胞，對未修飾的親代腫瘤細胞亦有特異性的殺傷作用，但對于同種的其他細胞則無殺傷作用。從而為腫瘤特異抗原的最終揭示提供了重要理論基礎。發現Flt3配體基因能夠上調腫瘤細胞自身共刺激分子表達，并直接激活宿主NK細胞、T細胞和DC細胞。多基因聯合修飾的腫瘤細胞不僅能夠激活機體的免疫反應，同時由于自身生長停滯和凋亡的產生，釋放出更多的腫瘤特異性抗原，進一步加強了對宿主的免疫刺激作用，從而建立有效的抗腫瘤反應。進一步豐富了腫瘤生物調變理論 (代表作2、5、8、10)。

3．發現了細胞黏附分子和免疫共刺激分子(CD44，ICAM-I)不僅在腫瘤免疫識別中發揮重要作用，同時直接參與腫瘤細胞在體內的生長和轉移。CD44分子存在著兩種主要的功能亞型（E和H），通過與其配體--透明質酸的結合，能夠激活淋巴細胞并促進腫瘤細胞的轉移。具有轉移潛力的腫瘤細胞高表達CD44，該分子在腫瘤轉移早期的細胞移行過程中發揮著關鍵作用。CD44受體－抗體融合蛋白和抗CD44中和性抗體能夠特異性阻斷CD44分子與其功能性配基的結合，進而阻止腫瘤轉移。CD44分子H亞型主要表達在T細胞、B細胞和NK細胞表面，主要參與免疫激活和腫瘤抗原識別過程。首次在血清中發現CD44分子存在可溶形式，其濃度與腫瘤的發生和發展有密切關系，是一種具有應用前景的新型腫瘤標記物。該發現為腫瘤的早期診斷和預后的研究提供了重要的理論依據(代表作3、4、9)。

上述發現點均屬腫瘤免疫學、腫瘤治療學和實驗腫瘤學范疇。

主要完成人：  1.   郭亞軍

實施發現點1、2、3；負責項目的總體設計及實驗實施；本人在該項研究中的工作量占本人工作量的70%。

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10篇代表性論文：  1.   Effective tumor vaccine generated by fusion of hepatoma-cells with activated B-cells./Science

2.   Effective tumor vaccines generated by in vitro modification of tumor cells with cytokines and bispecific monoclonal antibodies. /Nature Medicine

3.   Inhibition of human-melanoma growth and metastasis in-vivo by anti-CD44 monoclonal-antibody./Cancer Research

4.   Potential use of soluble CD44 in serum as indicator of tumor burden and metastasis in patients with gastric or colon-cancer./Cancer Research

5.   Enhancement of immunogenicity of tumor cells by cotransfection with genes encoding antisense insulin-like growth factor-1 and B7.1 molecules./Cancer Gene Therapy

6.   Local immune response in hepatocellular-carcinoma and its clinical implication. / Chin. Med. J.

7.   Novel Effective Tumor Vaccines for Hepatocellar Carcinoma/ Hepatocellular Carcinoma/ Humana Press

8.   細胞生物學與腫瘤免疫學研究進展/軍事醫學科學出版社

9.   腫瘤分子生物學研究進展/軍事醫學科學出版社

10.  基因治療/ 中國科學技術出版社