項目名稱：    精神分裂癥基因的發現與機理研究

推薦單位：    專家推薦

項目簡介：    本項目主要涉及疾病的分子遺傳學和神經生理學領域，主要研究內容包括：

（1）通過對中國漢族人的樣本分析，在國際上第一個發現伽瑪氨基丁酸（GABA）受體基因GABRB2的單核苷酸多態性（SNPs）與精神分裂癥相關（associated），且它們的單倍型（haplotypes）連鎖不平衡；

（2）通過對日本、德國人的樣本分析，驗證了GABRB2與精神分裂癥相關，并比較了疾病相關基因型在不同種族中的差異；

（3）發現GABRB2的表達量在精神分裂癥中明顯下調，且該基因的兩種剪接異構體（isoform）的表達下調有顯著差異；

（4）比較GABRB2的兩種異構體的電生理特性，發現在精神分裂癥中表達下調更顯著的長型異構體所構成的受體亞型在重復的GABA刺激下電流衰減更顯著。

上述科研成果確立了我們在精神分裂癥遺傳學研究中的國際領先地位，加深了對精神分裂癥病因和機理的認識。其科學價值在于：

（1）發現新的基因與精神分裂癥相關，首次從分子遺傳學角度證實GABA系統參與精神分裂癥的學說，開拓精神分裂癥病因學研究的新途徑，為疾病診斷提供科學依據和指引；

（2）首次率先從中國漢族人中發現精神分裂癥基因，由此在日本、德國等其他人種中驗證。這為提升中國在相關研究領域的國際地位作出重要貢獻；

（3）揭示GABRB2在精神分裂癥中的表達改變和兩種異構體的相對表達差異，加深對疾病機理的認識；

（4）在國際上首次將精神分裂癥相關基因與其產物蛋白的生理功能相聯系，深入闡述GABA受體在精神分裂癥中的作用機理，拓寬精神分裂癥病因和病理的實驗研究途徑。

關于GABRB2基因與精神分裂癥相關的發現于2004年刊登在自然出版集團旗下的國際權威性雜志《分子精神病學》。該發現隨后被美國麻省理工和哈佛、德國波恩大學及上海交通大學等的研究組在德國、葡萄牙和中國漢族人樣本中驗證。該文章引起學術界的廣泛關注，多次被他人的科研論文和綜述引用。在此基礎上對于GABRB2基因的機理研究，于2006年刊登于《分子精神病學》。

主要發現點：  （1）GABA受體基因GABRB2與精神分裂癥相關

在國際上率先發現GABA受體基因GABRB2中五個SNPs與精神分裂癥相關，且它們的單倍型連鎖不平衡。該基因比其它已知的精神分裂癥基因的疾病相關性更強，表明GABRB2在精神分裂癥病因學中的重要性。這是首次率先從中國漢族人中發現精神分裂癥基因。這項發現首次為GABA系統參與精神分裂癥的學說提供了分子遺傳學證據。

該發現點屬疾病的分子遺傳學研究領域，其代表性論文為參考文獻【1】。支持該發現點的他引論文為參考文獻【5-7】，由美國麻省理工和哈佛大學、德國波恩大學【5】及上海交通大學【6】等的研究組在德國、葡萄牙和中國漢族人樣本中驗證了該發現點。

（2）精神分裂癥相關基因型在不同種族中的差異

我們在日本、德國人樣本中再次證實GABRB2是精神分裂癥相關基因，表明該基因在多個種族中均與精神分裂癥相關。我們還比較了疾病相關基因型，包括SNPs和haplotypes在不同種族中（中國漢族人、日本人、德國人）的差異。這些發現為精神分裂癥的診斷提供了科學依據和指引。

該發現點屬疾病的分子遺傳學領域，其代表性論文為參考文獻【2-3】。

（3）GABRB2在精神分裂癥中表達下調

我們最近發現了該基因的兩種剪接異構體（isoforms）的表達量改變與精神分裂癥的關系：精神分裂癥相關SNPs可引致長型異構體相對于短型異構體的表達量下調。此外，實驗分析表明，與對照組比較，兩種異構體的表達量在病患腦中均顯著下調。相對于缺乏第十外顯子的短型異構體，帶有第十外顯子的長型異構體的表達下調更顯著。

該發現點屬疾病的分子遺傳學領域，其代表性論文為參考文獻【4】。

（4）GABRB2的兩種異構體的生理功能差異

我們發現由不同異構體組成的受體亞型的電生理特性不同，在重復GABA刺激下長型異構體比短型異構體的電流衰減更顯著。這項研究首次揭示了精神分裂癥相關基因的表達及其產物蛋白的生理功能與疾病之間的相互聯系。此發現有助于進一步闡釋該精神分裂癥基因的作用機理，開拓了結合分子遺傳學和神經生理學方法探索精神分裂癥病因和病理機制的新途徑。

該發現點屬神經生理學領域，其代表性論文為參考文獻【4】。

主要完成人：  1.   薛紅

組織、計劃、帶領研究組在疾病的分子遺傳學和神經生理學領域對與精神分裂癥進行了深入和創新性的研究。為本項目提出了總體學術思想和研究方案，為精神分裂癥基因的發現及其機理研究作出了最主要的貢獻。本人在該研究中的工作量占本人工作量的60%。

10篇代表性論文：  1.   Association of SNPs and haplotypes in GABAA receptor b2 gene with schizophrenia. / Molecular Psychiatry

2.   Identification of major phylogenetic branches of inhibitory ligand gated channel receptors./ Journal of Molecular Evolution

3.   A recombinant glycine receptor fragment forms homo-oligomers distinct from its GABAA counterpart./ Journal of Molecular Biology

4.   Interaction of flavones from the roots of Scutellaria baicalensis with benzodiazepine site./ Planta Medica

5.   Anxiolyic effect of wogonin, a benzodiazepine receptor ligand isolated from Scutellaria baicalensis Georgi./ Biochemical Pharmacology

6.   Naturally occurring 2hydroxyl-substituted flavonoids as high-affinity benzodiazepine site ligands./ Biochemical Pharmacology

7.   Development of effective therapeutics targeting the GABAA receptor: naturally occurring alternatives./ Current Pharmaceutical Design