項目名稱：    激素調控抑郁癥和老年性癡呆發病的神經生物學機制

推薦單位：    安徽省

項目簡介：    本項目屬醫學神經生物學領域。系統研究了人下丘腦視交叉上核（SCN）和松果體素在老化和老年性癡呆(AD)發病過程中的變化規律，首次提出并證明松果體素的下降是AD的早期事件，揭示了松果體素下降的分子機制。發現AD和抑郁癥患者SCN神經元加壓素合成釋放障礙。提出"SCN活性和松果體素水平下降是AD和抑郁癥生物節律紊亂的結構和功能基礎"的新觀點。首次發現人體雌激素的晝夜節律性特征，抑郁癥女性雌激素與皮質醇的同步節律消失; 發現 雌激素受體α與人下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)神經元共存，雌激素通過雌激素受體促進CRH的表達是人下丘腦－垂體－性腺系統和下丘腦－垂體－腎上腺系統相互作用的分子基礎,解釋了抑郁癥發病性別特征性的可能機制。深入研究了基因－受體－蛋白與AD認知功能選擇性損傷的關系和病理機制。 發現AD認知功能的選擇性損傷依賴于APOE基因型。AD時雌激素α受體、P75受體、鈣調素依賴性蛋白激酶和突觸囊泡蛋白均表現海馬CA1區選擇性損傷并與特定的AD病理和學習記憶障礙相關。

本項目成果從激素調控抑郁癥和老年性癡呆發病的神經生物學機制方面，提出關于抑郁癥和AD發病的新觀點，對治療抑郁癥和AD的行為紊亂起重要的科學指導作用，對推動我國神經生物學，神經病學和精神病學的交叉和發展發揮了重要促進作用。1999-2006在Arch Gen Psychiat （IF: 12.642),Brain （IF: 8.201),J Clin Endocr Metab（IF: 6.020),J Neuropath Exp Neur （IF: 5.037), J Pineal Res（IF: 5.025）等期刊發表的論文被SCI收錄36篇。被《NATURE NEUROSCIENCE REVIEW》等SCI期刊他人正面引用289篇次，其中10篇代表性論文被他引200篇次。

主要發現點：  1. 在正常老化過程中腦脊液松果體素（MT）水平逐漸降低，AD患者腦脊液MT水平僅為對照組的1/5。該發現點所屬學科名稱：分子神經生物學、細胞神經生物學，支持該發現點的代表性論文序號是：3，6；(以下用括號簡示)

2. MT水平下降與AD早期的病理改變密切相關。在尚無臨床表現僅在腦中表現AD早期病理改變的老年對照組其腦脊液MT水平即明顯下降，并與顳葉的老年斑和神經原纖維纏結相關（分子神經生物學、細胞神經生物學，3，6）；

3. 老年人MT的夜間水平明顯下降，白天基礎值上移，晝夜節律振幅減少。MT晝夜節律的"階梯樣"下降起始于40歲左右中年（分子神經生物學、細胞神經生物學， 5，19）；

4. 腦脊液MT降低是由于松果體單胺氧化酶的活性升高和β腎上腺素受體的活性降低所致（分子神經生物學、細胞神經生物學，4）；

5. 從蛋白和基因水平揭示AD和抑郁癥患者視交叉上核(腦的生物鐘)神經元活性降低，加壓素合成運輸障礙（分子神經生物學、細胞神經生物學，1，7，23）；

6．人下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)神經元存在有雌激素受體α，抑郁癥下丘腦體積增大，CRH神經元與雌激素受體α雙標神經元數目明顯增加（分子神經生物學、細胞神經生物學，2）；

7. 修訂擬合復雜生物節律的余弦公式，首次報道人體雌激素的晝夜節律特征并發現抑郁癥女性雌激素與皮質醇的同步節律消失（分子神經生物學、細胞神經生物學，12，14）；

8. 具有APOEε4型基因背景的輕度認知功能障礙(MCI)患者其認知功能和嗅覺識別能力明顯低于APOE3型攜帶者。攜有ApoE4/4基因的AD患者其腦脊液松果體素水平僅為攜ApoE3/4型AD患者的1/2（分子神經生物學、細胞神經生物學，3，8，9，24）；

9. 雌激素在AD中的神經保護作用主要是通過雌激素α受體介導的。AD海馬CA1區雌激素α受體下調并與神經元纖維纏結密切相關（分子神經生物學、細胞神經生物學，10，15，17）；

10. AD海馬CA1區選擇性受損的受體和激酶表現為：P75受體上調主要參與神經元纖維纏結形成；鈣調素依賴性蛋白激酶上調與老年斑形成密切相關。（分子神經生物學、細胞神經生物學，11，18）；

11. 突觸囊泡相關蛋白Synapsin I 在AD海馬CA1區顯著降低。海馬神經細胞黏附因子NCAM-VASE+和NCAM-VASE- 的 mRNA水平在高齡快速老化小鼠中顯著增高。并與Morris 水迷宮測試中的潛伏期正相關，提示NCAM-VASE+的上調與空間學習能力的損害有關（分子神經生物學、細胞神經生物學，13，16，20-22）。

主要完成人：  1.   周江寧

本人對第4、5、10和11發現點做出了創造性的貢獻，即揭示AD松果體素下降的分子機制，發現抑郁癥視交叉上核加壓素合成和釋放障礙，海馬選擇性受損的P75受體、鈣調素蛋白激酶與AD病理間的關系以及突觸囊泡蛋白改變與學習記憶障礙的關系。提出了"SCN的活性下降和松果體素水平下降是抑郁癥和AD患者生物節律紊亂的結構和功能基礎"的新觀點。除此之外，對本項目中的其他發現點也均有所貢獻。本人在該項研究中的工作量約占本人工作量的80%。

2.   劉榮玉

本人對第1、2和3發現點做出了創造性的貢獻，即發現AD腦脊液松果體素水平明顯降低，并與AD與ApoE基因型和早期的神經病理學改變相關。松果體素的晝夜節律性改變起于中年，隨著年齡的增長呈階梯樣遞減。提出監測松果體素的晝夜水平結合檢查ApoE的基因型可作為AD早期診斷的輔助指標之一。發現AD患者視交叉上核加壓素神經元的基因表達水平降低。本人在該項研究中的工作量約占本人工作量的70%。

3.   包愛民

本人對第6和7發現點做出了創造性的貢獻，即發現人下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)神經元存在有雌激素受體α，抑郁癥患者下丘腦體積增大，CRH神經元與雌激素受體α雙標神經元數目明顯增加.首次發現人體雌激素水平呈晝夜節律性改變，修訂了分析復雜晝夜節律的余弦分析公式。并發現抑郁癥女性雌激素與皮質醇的同步節律消失。本人在該項研究中的工作量約占本人工作量的90%。

4.   汪青松

本人對第8發現點做出了創造性的貢獻，即發現輕度認知功能障礙患者情節記憶的提取和編碼受損，嗅覺識別功能降低并與其攜帶的ApoE 基因型有關。提出ApoEε4攜帶者檢查結合認知功能評分和嗅覺識別評分可能是早期診斷AD的臨床前期指標之一。本人在該項研究中的工作量約占本人工作量的90%。

5.   魯亞平

本人對第9發現點做出了創造性的貢獻，即發現人腦海馬區域中神經元可同時表達雌激素受體α和β，AD患者膠質細胞表達的雌激素受體α增加。提出雌激素對膠質細胞的作用主要是通過星型膠質細胞上的雌激素受體α所介導的。本人在該項研究中的工作量約占本人工作量的90%。

10篇代表性論文：  1.   Alterations in arginine vasopressin neurons in the suprachiasmatic nucleus in depression. ARCH GEN PSYCHIAT.

2.   Colocalization of corticotrophin-releasing hormone and oestrogen receptor-{alpha} in the paraventricular nucleus of the hypothalamus in mood disorders. BRAIN

3.  Decreased melatonin levels in postmortem cerebrospinal fluid in relation to aging, Alzheimer’s disease and ApoE-ε4/4 genotype. J CLIN ENDOCR METAB

4.   Molecular changes underlying reduced pineal melatonin levels in Alzheimer’s disease: Alterations in preclinical and clinical stages. J CLIN ENDOCR METAB

5.   Alterations in the circadian rhythm of salivary melatonin begin during middle-age. J PINEAL RES

6.   Early neuropathological Alzheimer’s changes in aged individuals are accompanied by decreased cerebrospinal melatonin levels. J PINEAL RES

7.   Decreased vasopressin mRNA expression in the suprachiasmatic nucleus in Alzheimer’s disease with and without depression. J NEUROPATH EXP NEUR

8.   Retrieval and encoding of episodic memory in normal aging and patients with mild cognitive impairment BRAIN RES

9.   Olfactory identification and apolipoprotein E epsilon 4 allele in mild cognitive impairment. BRAIN RES

10.  Estrogen receptorαimmunoreactive astrocytes are increased in the hippocampus in Alzheimer’s disease. EXP NEUROL