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項目名稱： 鼻咽癌功能基因組學研究
推薦單位： 湖南省
項目簡介： 項目所屬科學技術領域：醫學分子生物學。鼻咽癌是一種多基因遺傳性腫瘤，遺傳易感性、發病學不同階段的基因組轉錄調控機制研究長期是鼻咽癌研究領域的重要前沿。在國家科技攻關、863、973和國家自然科學基金項目資助下，本項目重點研究內容包括：1. 遺傳易感性研究：通過建立由11000例樣本數所組成的遺傳資源標本數據庫，率先精細定位了鼻咽癌染色體上三個最小共同缺失區及3p21區域上13.6cM新的遺傳易感區，發現BRD7、NGX6、UBAP1、NOR1基因的6個SNP是鼻咽癌重要的遺傳易感風險因子。2. 重要功能基因研究：分離克隆了20個鼻咽癌相關基因，鎖定NGX6、BRD7、NAG7、SPLUNC1、NOR1為鼻咽癌發病不同階段的抑瘤/候選易感基因，揭示了它們參與細胞增殖、分化、細胞周期、信號轉導、凋亡、侵襲與轉移的分子機制。3.轉錄組信息特征和變化規律研究：通過研究鼻咽癌不同發病階段的轉錄組差異，構建了鼻咽癌不同發病階段轉錄組差異表達數據庫、重要功能基因轉錄調控分子數據庫、蛋白質組與轉錄組差異比較數據庫，鑒定了一批重要的鼻咽癌差異表達基因和分子標志物。4. 轉錄調控網絡和癌變機制研究：發現ras/MEK/ERK、Rb/E2F、EGFR ras/MEK/MAPK信號傳導通路以及NGX6與ezrin交互作用所介導的細胞黏附功能的調控失常是鼻咽癌發生發展的重要機制，提出了鼻咽癌易感基因群主導的多階段性順序性互動效應機制假說。同時，首次在鼻咽癌活檢組織中發現納米細菌，證實納米細菌感染可能是鼻咽癌發生發展的又一重要機制。為鼻咽癌發病機制理論體系的形成開辟了新的研究領域。
本項目發表論文58篇，其中SCI收錄44篇，總影響因子62.49；EI收錄8篇。論文被他引206次，SCI他引84次。申請國家發明專利9項，其中3項已獲授權。鼻咽癌易感區定位的論文被Cancer Res選為封面文章和Highlights文章；蛋白質組學技術研究單基因功能的方法被Proteomics評閱專家認為是"蛋白質組技術的良好應用"。
主要發現點： （1）發現3p21上遺傳距離為13.6cM區域與湖南家族性鼻咽癌發病緊密連鎖；精細定位的D3S1560-D3S1620、D7S509、D9S161-D9S1853位點為散在性鼻咽癌的最小共同缺失區；發現BRD7(C450T、A538C和A737G)、NGX6(rs879284)、NOR1（ss2220003和ss3211583）和UBAP1(rs1049557)的SNP改變是鼻咽癌發生發展的遺傳易感風險因子和重要候選分子靶標。( 分子遺傳學，代表性論文1--2 )
（2）自主克隆了20個鼻咽癌相關基因的全長cDNA，發現SPLUNC1和LPLUNC1為鼻咽上皮組織相對特異性基因，鎖定NGX6、BRD7、NAG7、SPLUNC1、NOR1為鼻咽癌發病不同階段的抑瘤基因/候選易感基因。（醫學分子生物學，代表性論文3--5）
（3）建立了蛋白質組/基因組技術研究單個基因功能的新方法（一種cDNA微陣列、二維電泳和質譜分析聯合應用技術），分離鑒定了BRD7、NGX6 、UBAP1和NAG7所介導的差異蛋白質/基因表達譜，實現了蛋白質組技術和基因組技術在篩選同一差異蛋白/基因上的對接。（醫學分子生物學，代表性論文6--8）
（4）系統研究了正常鼻咽上皮、鼻咽癌不同發病階段轉錄組差異基因表達譜，篩選和鑒定了一批重要的鼻咽癌差異表達基因和分子標志物，構建了鼻咽癌不同發病階段轉錄組差異表達數據庫、重要功能基因轉錄調控分子數據庫、蛋白質組與轉錄組差異比較數據庫。（醫學分子生物學，代表性論文3、8和國家發明專利 ZL200410022818.X ）
（5）發現ras/MEK/ERK、Rb/E2F、EGFR ras/MEK/MAPK信號傳導通路以及NGX6與ezrin交互作用所介導的細胞黏附功能的調控失常是鼻咽癌發生發展的重要分子機制，提出了鼻咽癌易感基因群主導的多階段性順序性互動效應機制假說。（醫學分子生物學，代表性論文9--10）
主要完成人： 1. 李桂源
1. 負責項目的整體設計和指導，對項目的1-5個發現點提出總體構思，并具體指導項目的全過程。
2. 投入項目研究工作量占本人工作量的65%以上。
2. 熊煒
1. 對項目的第1發現點做出了創造性貢獻；
2. 發現3p21上遺傳距離為13.6cM區域與湖南家族性鼻咽癌發病緊密連鎖；
3. 發現BRD7(C450T、A538C和A737G)、NGX6(rs879284)、NOR1（ss2220003和ss3211583）和UBAP1(rs1049557)的SNP改變是鼻咽癌發生發展的遺傳易感風險因子和重要候選分子靶標；
4. 投入項目研究工作量占本人工作量的80%以上。
3. 張必成
1. 對項目第2、4發現點做出了創造性貢獻；
2. 證實SPLUNCI（NASG）和LPLUNC1為鼻咽癌中低表達的鼻咽上皮組織相對特異性基因；
3. 鎖定SPLUNC1為鼻咽癌發病不同階段的抑瘤基因/候選易感基因；
4. 構建了正常成人鼻咽上皮、人胚鼻咽上皮、鼻咽癌細胞系HNE1以及系列鼻咽癌消減cDNA文庫；
5. 投入本項目研究工作量占本人工作量的80%以上。
4. 馬健
1. 對項目第2、5發現點做出了創造性貢獻；
2. 鎖定NGX6為鼻咽癌發病的抑瘤基因/候選易感基因；
3. 發現NGX6通過參與EGFR ras/MEK/MAPK信號轉導通路，上調黏附分子ezrin/nm23/α-catenin等的表達水平而影響鼻咽癌細胞的增殖、腫瘤侵襲與轉移。
5. 投入本項目研究工作量占本人工作量的80%以上。
5. 譚琛
1. 對項目第2、3發現點做出了創造性貢獻;
2. 鎖定NAG7 是鼻咽癌重要的抑瘤/候選易感基因；
3. 建立了高通量蛋白質組/基因組技術研究單基因功能的新方法，構建了NAG7所介導的差異蛋白質/基因表達譜；
4. 投入本項目研究工作量占本人工作量的80%以上。
10篇代表性論文： 1. A Susceptibility locus at chromosome 3p21 linked to family nasopharyngeal carcinoma/ Cancer Research
2. A Common Region of Allelic Loss on Chromosome Region 3p25.3-26.3 in Nasopharyngeal Carcinoma/ Genes Chromosomes Cancer
3. Identification of tissue-specific genes in nasopharyngeal epithelial tissue and differentially expressed genes in nasopharyngeal carcinoma by suppression subtractive hybridization and cDNA microarray/
4. Isolation and characterization of a novel cDNA, UBAP1, derived from the tumor suppressor locus in human chromosome 9p21-22/ Cancer Res Clin Oncol
5. Role of a novel EGF-like domain containing gene NGX6 in cell adhesion modulation in nasopharyngeal carcinoma cells/ Carcinogenesis
6. Proteomic analysis of differential protein expression in human nasopharyngeal carcinoma cells induced by NAG7 transfection /Proteomics
7. Profiling genes differentially expressed in NGX6 overexpressed nasopharyngeal carcinoma cells by cDNA array/J Cancer Res Clin Oncol
8. Proteomic detection of changes in protein synthesis induced by NGX6 transfected in human nasopharygeal carcinoma cells/Journal of Protein Chemistry
9. A Novel Bromodomain Gene, Inhibits G1-S Progression by Transcriptionally Regulating Some Important Molecules Involved In ras/MEK/ERK and Rb/E2F Pathways/ J Cell Physiol
10. NGX6 gene inhibits cell proliferation and plays a negative role in EGFR pathway in nasopharyngeal carcinoma cells/J Cell Biochem
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