項目名稱： 具有重要生理活性的復雜糖綴合物的化學合成

推薦單位： 上海市

項目簡介： 上世紀八十年代以后，人們對自然界中糖綴合物的結構和功能有了全新的認識。認識到糖是除核酸和蛋白質之外另一類重要的生命物質，涉及到特別是多細胞生命的全部時間和空間過程。但是，由于其結構的復雜性和微觀不均一性, 難以通過分離獲取足夠的量來進行深入的研究。化學合成則是解決這一瓶頸的途徑，并且也是進行后續結構改造以闡明構效關系和作用機理，乃至開發糖藥物的必由之路。但是,對糖綴合物的化學合成在上世紀九十年代仍然是十分困難而少有問津的課題。該項目正是在此背景下在當時剛成立的生命有機化學國家重點實驗室展開的，10多年來做出了系統的、有特色的工作，達到了國際先進水平。主要成果有：領先于國際一流實驗室完成了具有抑制植物生長活性的結構獨特的樹酯糖苷Tricolorin A的全合成；領先于多個研究小組完成了具有超強抗腫瘤活性的皂甙OSW1的全合成，等等。對植物（特別是中草藥）的皂甙和黃酮苷類化合物的合成進行了諸多開拓性的研究, 完成了數百個分子（如中藥地奧心血康中的主要成分）的合成。對該課題的研究是國際上開展較早也是迄今最系統的。對糖綴合物的合成方法學也有重要貢獻。如發展了連續糖苷化和隨機糖苷化策略、發展了對一些常見類型皂甙、黃酮苷、糖脂和核苷的合成方法等。尤其是發展了數個高效的糖苷化方法，如以糖基三氟乙酰亞胺酯為給體的糖苷化方法，克服了已有反應中的一些問題，已為國內外許多課題組所成功應用。

該項目共發表SCI論文103篇，綜述性論文14篇(章), 專利8項，其中他引數789次；單篇最高他引50次。通過這些工作，該項目主要參加者獲得了較高榮譽和國際專業領域知名度，其中2人獲得中科院院長特等獎；全國百篇優秀博士論文；1人獲得美國大學教職；1人獲得國家杰出青年基金；2人獲邀為國際專業刊物Carbohydr.Res.和ChemBioChem 編委會成員。

主要發現點： 一、復雜糖綴合物的高效合成策略和方法的創新（核心發現點）

針對復雜糖綴合物，發展了連續糖苷化的合成策略，通過對糖基給體和受體的反應活性的調控，使多個砌塊連續組裝得到目標分子前體。于1999年完成的對中藥刺五加中的一個代表性成分的合成連續組裝了5個砌塊，代表了最高效的糖綴合物合成路線。這也是首次對該類大量存在于植物中、并具有多種生物活性的雙糖鏈三萜皂甙的合成。針對糖綴合物合成中的糖苷化問題，發展了一系列創新的方法，如雙隨機糖苷化、2-脫氧-b-糖苷鍵的合成、糖醛酸苷鍵的合成等等。特別是他們發展了以糖基三氟乙酰亞胺酯為給體的糖苷化方法，克服了原有方法中存在的一些問題，如唾液酸苷和酰胺糖苷化等，已為國內外許多課題組所成功應用。（學科分類：有機合成化學1502040；代表性論文1、5、8、9）

二、具有重要生理活性的復雜糖綴合物的全合成（重要發現點）

于1997年完成的對樹酯糖苷Tricolorin A的首次全合成，領先于美國加州大學伯克利分校的Heathcock和德國的Fustner研究小組。該分子是一類結構獨特的植物糖綴合物－樹酯糖苷的代表；該類分子在寡糖骨架上擁有大環內酯結構，大都具有抑制植物生長和抗腫瘤的活性。在合成中還應用了一鍋法糖苷化策略，這也是該策略在天然產物全合成中的第一例應用。于1993年完成的對固氮信號因子四糖酯NodRm-1的全合成，僅稍次于合成大師Nicolaou小組的工作，而領先于著名糖化學家Ogawa和Beau小組的合成。該分子是最早被鑒定的、豆科植物與固氮菌共生固氮的信號小分子。對該分子的四條合成路線被著名糖化學家Sinay在專著《Carbohydrates in Chemistry and Biology》(Wiley-VCH,2000)中評價為糖綴合物全合成中的經典。完成的首次全合成的其它分子還包括：酚酯酚糖苷CRM646-A、決明子酚糖苷Cassiaside C2、海綿糖脂Caminoside A、開鏈糖苷Anemoclemoside B等等。（學科分類：有機合成化學1502040；代表性論文2、6、10）

三、對植物皂甙的化學合成的系統研究和活性結構的創新（重要發現點）

皂甙是許多藥用植物的主要化學成分，結構多樣而又表現出一定的結構特征。針對其中最常見的結構類型、如螺甾烷和呋甾烷皂甙等，發展出了通用的合成路線，并完成了數百個分子的合成，其中包括對著名中藥地奧心血康中的全部主要成分的合成。在該研究領域領先于國內外其它實驗室。

完成的對具有超強抗腫瘤活性的皂甙OSW-1的首次全合成；領先于國內外多個實驗室。該分子的體外抗腫瘤活性達到現臨床用藥的10-100倍。通過全面的結構改造和構效研究，發現了一類具有同等活性的創新結構，并發展了實用的合成工藝。為可能的藥物研發打下了基礎。

（學科分類：有機合成化學1502040；代表性論文3、4、7）

主要完成人： 俞飚

基本參與了本項目全程的研究過程。對主要發現點中除第二點中的固氮信號因子的全合成之外皆做出了重要貢獻，包括立題、實驗方案設計、實驗結果分析、總結和論文發表等。本人在該項目研究中的工作量約占本人工作量的80％。

惠永正

是該項目的啟動者。對主要發現點皆做出了重要貢獻。包括學術思想、立題、方案設計和論文發表等。本人在該項目研究中的工作量約占本人工作量的60％。

王來曦

曾是該項目早期的具體負責人，對實驗室的初期建設有重要貢獻。具體完成了第二主要發現點中對固氮信號因子的全合成工作。本人在該項目研究中的工作量約占本人工作量的80％。

鄧紹江

具體完成了第三主要發現點中OSW1的全合成及項目早期的皂甙合成工作。本人在該項目研究中的工作量約占本人工作量的90％。

盧壽福

具體完成了第二主要發現點中對樹酯糖苷Tricolorin A的首次全合成工作。本人在該項目研究中的工作量約占本人工作量的90％。