項目名稱： 中藥五味子活性成分及類似物的研究

推薦單位： 河南省

項目簡介： 本項目屬于中藥化學的應用基礎研究。從五味子成分的提取、分離、藥理、合成到反應機理研究, 取得了系列具有國際影響的成果，為創新藥物研發提供了一種新方法、新思路。

1. 國際上首次發現五味子提取物能顯著降低谷丙轉氨酶（SGPT）。從中分離得到五味子丙素等新的活性成分，對其進行了深入的藥理和作用機制研究，發現五味子丙素降低SGPT、促進肝臟蛋白和糖元的生成等活性最強。促進了五味子的深入研究，為五味子的應用與開發指明了方向，并為今后的新藥研究奠定了良好基礎。

2. 五味子丙素等成分具有多種藥理活性，但其含量很低，難開發成藥；由于其獨特的骨架結構，該類化合物的合成長期以來成為有機合成領域中最具有挑戰性的一個焦點。我們經結構共性分析推測了其生源相關性,利用生源關系的仿生合成方法，簡便合成這類骨架的天然化合物，支持了生源學說推測; 為合成類似化合物及工業化提供了一條切實可行的路線。

3. 以天然活性化合物作先導物，用化學剖裂手段簡化分子結構，確定藥效基團；在保持基本骨架和藥效基團的前提下，設計出一系列新的活性分子，發現新型抗病毒化合物，研發出了具有高效、低毒國家一類新藥聯苯雙酯。

本項目共發表論文95篇（SCI收錄53篇，EI收錄5篇），其中Chem. Rev. 1篇，JMC 1篇，Planta Med.17篇，BMCL 3篇; 被包括Angew. Chem.等重要刊物引用519次，其中他引485次；國際會議報告8次；獲國際專利授權1項；中國發明專利授權3項; 部分成果曾獲河南省一等獎和衛生部甲級成果獎; 研發成功國家一類新藥聯苯雙酯。本項目從新發現、新觀點、新方法等方面確定了我國在該領域的國際學術地位，受邀為Chem. Rev.撰寫了該研究領域的重要評述，副主編Gladysz評價："這是一篇非常重要的文章…" ；國際著名藥化專家K. H. Lee給謝晶曦來信說："在藥物合成研究領域，您取得了突出成績，尤其是所發明的3個新藥聯苯雙酯…為如何創制新藥樹立了很好的典范。常俊標曾獲國家新世紀百千萬人才工程;

主要發現點： 主要發現點：

1. 國際上首次發現五味子丙素、五味子醇乙，五味子酯乙等化合物對由四氯化碳引起的小鼠肝損傷有明顯的保護作用，可使肝損傷小鼠升高谷丙轉氨酶（SGPT）顯著下降；并具有提高機體對氧自由基損傷的抵抗能力、促進肝臟蛋白和糖元的生物合成等多種生物活性。其中五味子丙素降低SGPT、促進肝臟蛋白和糖元的生成、延長戊巴比妥睡眠時間的活性最強。為中藥五味子進一步研究與開發奠定了良好基礎（屬天然產物有機化學，論文序號：8，9，10）。

2. 國際上首次合成五味子丙素及三個結構異構體，確定了五味子丙素的絕對構型，修正了前人提出的錯誤結構式（中國科學，1976，1，100），徹底解決了學術界長期爭議的問題：（a）聯苯并環辛二烯6,7二位上二個甲基的順、反立體關系（Иэвёстця Аказёмцц НАУК C.C.C.P. Сёрця Хцмцчёская, 1964, 1036 ；Tetrahedron Lett.1968,10,1251）；（b）聯苯骨架上甲氧基與亞甲二氧基的相對位置（中國科學，1976，1，100）；為此類化合物的研究與開發指明了方向。（屬藥物化學，論文序號：7）

3. 從生物源來說，五味子丙素等類似物被認為是肉桂醇或丙烯基酚經氧化偶合而得到，經結構共性分析提出其生源假說，據此設計了一條仿生合成路線，國際上首次以2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌（DDQ）為非酚氧化偶合試劑采用仿生學合成的方法合成了五味子醇甲、丙素及其類似物。這一合成方法不僅反應步驟短，收率高，而且反應條件溫和，為合成類似復雜化合物和業化提供了一條切實可行的路線。(屬藥物化學，論文序號：1，3）

4. 國際上首次發現氧負離子進攻芳環的親核取代反應機理，深入探討了利用DDQ作為非酚氧化偶合試劑合成五味子醇甲、丙素等類似物的反應機制；證明了Taylor所提出的氧化偶合反應機理；證實了天然環辛二烯聯苯化合物的形成是在酶和光合作用下由肉桂醇或丙烯基酚經分子內氧化偶合而形成的。并從理論計算及實驗結果確證了五味子丙素的正確構型及植物進行光合作用合成時也是遵循能量最低原則, 深刻揭示了這一自然規律（屬天然產物有機化學，論文序號：1，2，3）

5. 自主研制開發了高效、低毒治療慢性肝炎的國家一類新藥-聯苯雙酯，其臨床療效優于德國的西利馬林和日本的干草甜素，載入中國藥典，并出口韓國等其他國家；以五味子中的活性成分五味子丙素為先導化合物，設計、合成了一系列簡化物、同系物，建立了適合工業生產的光活聯苯類化合物拆分和不對稱合成新方法；發現了新型抗病毒的活性化合物，同時，對該類化合物的抗病毒的作用機制也做了深入的研究，發現其作用靶點主要是逆轉錄酶（RT）。對我國的中藥現代化及創新藥物的設計與開發具有重要的指導意義，成為我國中藥現代化研究的一個里程碑。（屬藥物化學，論文序號：1，4，5，6）

主要完成人： 常俊標

項目負責人。對主要發現點2、3、4、5做出了貢獻，利用仿生合成方法對五味子中聯苯環辛二烯類化合物進行了全合成研究，并從理論上解決了學術界長期爭議的優勢構型問題。設計實驗方案，指導博士生參與一起完成實驗研究，探討了非酚氧化偶合試劑合成五味子丙素類似物的反應條件，并由此給出能否進行反應的依據。本人投入該項目研究工作量占本人工作量的85%。

陳榮峰

對主要發現點3、4做出了貢獻，從理論上系統研究了五味子丙素及類似物的合成反應機理，充分證明了非酚氧化偶合反應主要是電子轉移過程，并將研究工作擴展到類似物。指導博士生一起完成實驗研究，本人投入該項研究的工作量占本人工作量的60%。

黎蓮娘

對主要發現點1做出了貢獻。20世紀70年代自五味子中分離得到具有保肝活性的新化學成分，為我國首創的抗肝炎新藥聯苯雙酯的研制與開發提供了重要先導化合物。對五味子及其同屬植物的化學成分進行系統研究，分離得到一系列結構新穎的木脂素。本人投入該項目研究的工作量占本人工作量的65%。

陳延鏞

對主要發現點1做出了貢獻。為我國北五味子保肝降酶活性成分研究開發課題的創始人之一。從北五味子果仁中分離出7個具有保肝降酶的天然木脂素化合物（聯苯環辛二烯）確定了化學結構，其中4個為新木脂素。豐富了天然木脂素的開發領域，為新藥開發提供了先導化合物，推動了聯苯雙酯新藥的開發。也為防治肝炎臨床用藥、藥用植物、藥物分析等專業提供了新思路和課題。本人投入該項目研究的工作量占本人工作量的60%。

謝晶曦

對主要發現點2、3、5做出了貢獻。設計合成了五味子丙素及三個異構體，徹底解決了學術界長期爭論的聯苯環辛二烯6,7二位上二個甲基的順、反立體關系及甲氧基與亞甲二氧基在聯苯骨架上的相對位置，修正了前人按光譜數據提出的錯誤結構式；合成了五味子丙素同系物及簡化物，研究開發出具有高效、低毒的治療慢性肝炎新藥-聯苯雙酯。本人投入該項目研究的工作量占本人工作量的65%。